■ 趙月秀

慢性疼痛是身體對疾病所發出的預警，影響病患生活甚深，以美國為例在2000年的慢性疼痛治療費用高達100億美元，因此世界衛生組織於2000年提出慢性疼痛亦是一種疾病的慨念。
然而治療慢性疼痛的藥物在過去40年來並沒有很多新型的藥物上市，目前主要治療選擇藥物為非類固醇藥物包括環氧化酵素-2抑制劑（COX-2 inhibitor）以及類鴉片藥物。

COX-2 inhibitors這一類藥物在市場上最引起注目的為1998年Pfizer所開發上市的Celebrex以及1999年Merck所開發上市的Vioxx。

然而Celebrex及Vioxx這兩個常被使用的COX-2 inhibitors於近年被質疑可能引起心臟病和中風的副作用，Vioxx於最近曾從市面下架，而目前美國FDA的最後裁決則指示廠商需標示警語以提醒使用這些藥物的病患並做定期追蹤。

然而在既有市面暢銷藥物負面消息的同時，在2004年12月有兩個新的慢性止痛藥被美國核准上市，一個是Elan所開發的ziconotide（Prialt），另一個是Pfizer所開發的pregabalin （Lyrica）。

這兩種新類型藥物具有完全不同的作用機制，成為新一代的慢性止痛藥，將帶動新類型新分子、新劑型等的藥物研發，勢必導致慢性止痛藥市場的競爭開始加劇。

戰將一Ziconotide

Ziconotide是一種合成胜，結構源自海蝸牛所分泌的毒素中所含的海蝸牛毒素Omega-conotoxin MVIIA。

Omega-conotoxin MVIIA首先在1979年由美國猶他大學所分離但當時並未申請專利；之後加州生技公司Neurex開發合成胜並進行臨床；而在1998年Neurex被愛爾蘭生技製藥公司Elan所併購。

ziconotide被核准用來治療對其他藥物無效的嚴重慢性疼痛。ziconotide結合至N型鈣離子通道（N-type calcium channel），防止神經與神經接觸處之神經傳導物質的釋放，而阻斷了疼痛訊息自感覺神經傳達至脊髓及腦部。

然而這個生技藥品目前必須使用侵入式的腦脊髓膜內注射的方式，將造成市場行銷上的障礙，Elan估計ziconotide每年的銷售額將只能達到1.5~2.5億美元的規模。不便利的藥物傳輸方式使得ziconotide被局限在特定的市場區隔。

戰將二pregabalin

而Pfizer所開發的小分子藥物pregabalin，被核准用來治療神經性疼痛包括糖尿病神經病變等，和傳統止痛藥物一樣為口服使用。光是北美洲就有100多萬的神經性疼痛病患，Pfizer預估pregabalin的銷售額將可能達到27億美元。

pregabalin源自Pfizer在2003年專利到期的治療癲癇症暢銷藥gabapentin（Neurontin），Pfizer在面臨gabapentin的2003年學名藥競爭，而將gabapentin做化學結構改變並尋求新療效，改良後的所產生的分子pregabalin和gabapentin一樣作用在N-type calcium channel，但和ziconotide作用在不同的位置。

目前已有幾個公司相繼投入慢性止痛藥小分子藥物研發，而唯一從事conopeptide合成胜的公司已將臨床二期試驗暫停。

從這些公司熱衷小分子藥物的市場競爭分析得知，從事conopeptide藥物的開發除了必須對conopeptide進行藥物輸送方法的改良外，還必須降低其毒性。

因為和小分子藥物比較之下，conopeptide持續作用在N-type calcium channel上，而小分子藥物只有當N-type calcium channel進行疼痛訊息傳遞時才會作用，因此conopeptide可引起嚴重的副作用包括神經精神異常、頭暈嘔吐等。

而目前新開發的小分子藥物例如IX-2000及SPI-860所作用的藥物標的仍是以N-type calcium channel為主，另一新藥物標的Nav1.8 sodium channel亦逐漸引起興趣。

在未來，這個新藥物標的的新藥分子可在一開始就防止疼痛訊息的傳遞，而可大幅降低目前N type calcium channel抑制劑所引起的副作用。

（作者是生技中心／經濟部技術處ITIS計畫產業分析師）

【2005/05/08 經濟日報】
http://udn.com/NEWS/FINAN...2854.shtml

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上市以後才會知道有多少還不知道的副作用，不過新的藥出現總是好事。