■ 赵月秀

慢性疼痛是身体对疾病所发出的预警，影响病患生活甚深，以美国为例在2000年的慢性疼痛治疗费用高达100亿美元，因此世界卫生组织于2000年提出慢性疼痛亦是一种疾病的慨念。
然而治疗慢性疼痛的药物在过去40年来并没有很多新型的药物上市，目前主要治疗选择药物为非类固醇药物包括环氧化酵素-2抑制剂（COX-2 inhibitor）以及类鸦片药物。

COX-2 inhibitors这一类药物在市场上最引起注目的为1998年Pfizer所开发上市的Celebrex以及1999年Merck所开发上市的Vioxx。

然而Celebrex及Vioxx这两个常被使用的COX-2 inhibitors于近年被质疑可能引起心脏病和中风的副作用，Vioxx于最近曾从市面下架，而目前美国FDA的最后裁决则指示厂商需标示警语以提醒使用这些药物的病患并做定期追踪。

然而在既有市面畅销药物负面消息的同时，在2004年12月有两个新的慢性止痛药被美国核准上市，一个是Elan所开发的ziconotide（Prialt），另一个是Pfizer所开发的pregabalin （Lyrica）。

这两种新类型药物具有完全不同的作用机制，成为新一代的慢性止痛药，将带动新类型新分子、新剂型等的药物研发，势必导致慢性止痛药市场的竞争开始加剧。

战将一Ziconotide

Ziconotide是一种合成胜，结构源自海蜗牛所分泌的毒素中所含的海蜗牛毒素Omega-conotoxin MVIIA。

Omega-conotoxin MVIIA首先在1979年由美国犹他大学所分离但当时并未申请专利；之后加州生技公司Neurex开发合成胜并进行临床；而在1998年Neurex被爱尔兰生技制药公司Elan所并购。

ziconotide被核准用来治疗对其他药物无效的严重慢性疼痛。ziconotide结合至N型钙离子通道（N-type calcium channel），防止神经与神经接触处之神经传导物质的释放，而阻断了疼痛讯息自感觉神经传达至脊髓及脑部。

然而这个生技药品目前必须使用侵入式的脑脊髓膜内注射的方式，将造成市场行销上的障碍，Elan估计ziconotide每年的销售额将只能达到1.5~2.5亿美元的规模。不便利的药物传输方式使得ziconotide被局限在特定的市场区隔。

战将二pregabalin

而Pfizer所开发的小分子药物pregabalin，被核准用来治疗神经性疼痛包括糖尿病神经病变等，和传统止痛药物一样为口服使用。光是北美洲就有100多万的神经性疼痛病患，Pfizer预估pregabalin的销售额将可能达到27亿美元。

pregabalin源自Pfizer在2003年专利到期的治疗癫痫症畅销药gabapentin（Neurontin），Pfizer在面临gabapentin的2003年学名药竞争，而将gabapentin做化学结构改变并寻求新疗效，改良后的所产生的分子pregabalin和gabapentin一样作用在N-type calcium channel，但和ziconotide作用在不同的位置。

目前已有几个公司相继投入慢性止痛药小分子药物研发，而唯一从事conopeptide合成胜的公司已将临床二期试验暂停。

从这些公司热衷小分子药物的市场竞争分析得知，从事conopeptide药物的开发除了必须对conopeptide进行药物输送方法的改良外，还必须降低其毒性。

因为和小分子药物比较之下，conopeptide持续作用在N-type calcium channel上，而小分子药物只有当N-type calcium channel进行疼痛讯息传递时才会作用，因此conopeptide可引起严重的副作用包括神经精神异常、头晕呕吐等。

而目前新开发的小分子药物例如IX-2000及SPI-860所作用的药物标的仍是以N-type calcium channel为主，另一新药物标的Nav1.8 sodium channel亦逐渐引起兴趣。

在未来，这个新药物标的的新药分子可在一开始就防止疼痛讯息的传递，而可大幅降低目前N type calcium channel抑制剂所引起的副作用。

（作者是生技中心／经济部技术处ITIS计画产业分析师）

【2005/05/08 经济日报】
http://udn.com/NEWS/FINAN...2854.shtml

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上市以后才会知道有多少还不知道的副作用，不过新的药出现总是好事。