思考幹細胞--研究、臨床應用與産業化

提起“生物工程”，人們最熟悉的詞兒當數“基因”，而如今最熱門的詞兒當數“幹細胞”。自從美國《科學》雜誌1999年和2000年連續兩次將幹細胞生物學和幹細胞生物工程評爲世界十大科學成就之首，這個領域就成了國內外醫學和生物學研究的熱點。有機構預測，在未來20年內，幹細胞醫療的全球市場規模將每年以數千億美元計。面對巨大商機，國外許多高風險投資金融機構紛紛介入，短短幾年，已有數十家以幹細胞研究與應用爲主體的生物公司上市或成立，幹細胞概念的股票也一路飆升。我國雖然起步較晚，目前積累的原著論文也有近300篇，有關幹細胞研究的報道在媒體上頻頻曝光。

爲了弄清“幹細胞”的來龍去脈，7月份，記者先後採訪了北京大學幹細胞醫學研究應用中心主任李淩松教授和中國醫學科學院中國協和醫科大學血液學研究所所長、血液病醫院院長韓忠朝教授。這兩位海外歸來的“長江學者獎勵計劃”特聘教授，各有不同的主攻方向，都有投資者的支援，一位正準備建立成體幹細胞庫，一位正在建設血液幹細胞庫。

在幹細胞研究領域，我們和西方國家處在比較接近的起跑線上，中國最有可能完成科學上的原創性貢獻
今年初，記者曾在一次學術研討會上聽過李淩松教授的報告，得知當時北大已實現了角膜幹細胞體外擴增、非分化傳代，並應用人工培養的幹細胞成功地爲患者進行了角膜移植，達到國際先進水平。這次記者就是想瞭解北大的最新進展。不料李教授很低調地說：“我們的幹細胞角膜移植的確已經成功了十幾例，但目前還不具備統計學上的意義，公開宣傳爲時過早。一項研究剛剛成功一兩例就大肆炒作，不是對科學負責的態度。目前應該注意的問題是，讓廣大群衆明白‘幹細胞’究竟是怎麽回事，什麽時候才能真正用於疾病的治療，避免一哄而起的商業炒作；同時加強幹細胞倫理、道德的研究，制定相應的規範和法律，堅決防止幹細胞的濫用可能給人類社會帶來的各種新問題。”

李教授介紹說，幹細胞（stemcells）的“幹”是樹幹的幹，這是一類具有自我複製能力的多潛能細胞，在一定條件下，它可以分化成多種功能細胞。從理論上說，幹細胞技術能治療各種疾病，將導致一場醫學革命。人們希望用幹細胞技術來修復受損的細胞和組織，治療早老性癡呆、帕金森氏病、糖尿病、中風和脊柱損傷等一系列疾病。

根據其發育階段，幹細胞分爲胚胎幹細胞和成體幹細胞。胚胎幹細胞的分化和增殖構成動物發育的基礎，即由單個受精卵發育成爲具有各種組織器官的個體；成體幹細胞的進一步分化則是成年動物體內組織和器官修復再生的基礎。而所謂的幹細胞生物工程是指在體外對幹細胞進行操作，包括體外增殖、定向誘導、橫向分化、基因修飾和組織成形等。

胚胎幹細胞是最早期的未分化細胞，從理論上講，它具有“全能性”，可以分化成各種組織細胞，形成各種器官。當受精卵分裂發育成囊胚時，將內細胞團分離出來進行培養，在一定條件下，這些細胞既可在體外“無限期”地增殖傳代，同時還保持其全能性。早在1970年，小鼠胚胎幹細胞就可以成功地在體外進行培養。人的胚胎幹細胞的體外培養1998年才獲得成功。然而，從胚胎幹細胞向不同組織細胞“定向分化”的條件還沒搞清楚，從而限制了胚胎幹細胞的臨床應用。幹細胞研究的主要課題之一就是要弄清胚胎幹細胞發育的調控機制。

人體幾乎所有組織都存在成體幹細胞。成體幹細胞已經有相當程度的分化，如果不受外加條件的影響，一種組織的成體幹細胞傾向于分化成該組織的各種細胞，比如造血幹細胞在體內自動分化成各種血細胞。幹細胞研究的熱點之一就是如何更有效地分離、純化成體幹細胞。

在特定的外加條件下，一種組織的成體幹細胞可以“橫向分化”成其他組織的功能細胞。比如造血幹細胞可以分化成神經細胞和肝細胞；間充質幹細胞可以分化成神經、肌肉、軟骨和骨等多種細胞。最近科學家從脂肪組織中分離到幹細胞，它在一定條件下可以分化成神經細胞。這使得利用病人自身健康組織的幹細胞來修復病損組織，“自己拯救自己”成爲可能。幹細胞研究的另一個主要課題就是探討成體幹細胞“橫向分化”的機制。

由於幹細胞研究的關鍵技術只是在最近兩三年才得以突破，我們和西方國家處在比較接近的起跑線上，在這一領域，中國最有可能完成科學上的原創性貢獻。

幹細胞技術離臨床應用有多遠
李教授說，用幹細胞技術治療疾病，首先要解決四個問題：一、幹細胞的來源；二、如何把幹細胞轉化成病人所需的功能細胞；三、如何克服免疫排斥；四、如何誘導幹細胞形成一個具有一定解剖結構的臟器。對於以上問題，雖然已經做了大量的研究工作，但是目前還沒有很好的解決方法。

從理論上講，胚胎幹細胞是幹細胞的最豐富的來源。但是，因爲不同個體來源的胚胎幹細胞其組織相容性抗原不盡相同，而配型不合的細胞移植必然會引起免疫排斥。另外，由於胚胎幹細胞向各種組織功能細胞的轉化條件尚不明了，因此，利用胚胎幹細胞治療疾病大概還需要相當長的時間。

用核移植技術建立病人胚胎幹細胞系是克服組織配型困難的理想辦法。首先把卵母細胞的核去除，然後把病人的體細胞核分離出來並注射到去核卵母細胞中，相當於“克隆”的第一步。因爲細胞質的狀態可以決定細胞核的功能，這樣構建的雜核細胞既富有胚胎幹細胞的特性，又具有與病人相同的組織配型，可以滿足臨床移植的需要。但是，如何將雜核的胚胎幹細胞定向分化爲成熟的功能細胞仍然是一個懸而未決的問題。此外，採用換核技術建立胚胎幹細胞系不可能在短時間內完成，這項技術作爲臨床手段有一定的局限性。

幹細胞技術應用於臨床的三個階段
一、把一種組織的成體幹細胞直接移植給相應組織壞損的病人。血液系統幹細胞的研究已經有幾十年的歷史，大家熟悉的“骨髓移植”治療白血病，實際就是移植造血幹細胞。瑞典神經學家及其同事應用從流産胎兒腦中分離的神經組織細胞，移植入病人的腦中來治療帕金森症，對一個術後10年的病人進行跟蹤研究，發現移植的神經元仍然存活並繼續産生多巴胺，病人的症狀明顯改善。我們已經建立了從流産胎兒的組織中分離各種組織成體幹細胞的技術，準備在幾年內建立一個包含4萬份不同組織配型的成體幹細胞庫，就可以基本滿足幹細胞移植的配型需要。因爲成體幹細胞已經經過一定程度的分化，具有相對的“組織特異性”，因此可以直接用來修復相應的壞死組織。但是，如何在體外擴增成體幹細胞以提供充足的移植細胞，是應用這一技術的關鍵。最近有多家實驗室在體外成功地擴增了造血幹細胞，如果其他組織的成體幹細胞也可以通過類似的方法進行擴增，那麽利用成體幹細胞治療疾病就有望在臨床中率先實施。
二、如果掌握了幹細胞分化的條件，就可以在體外對幹細胞進行誘導，使之“定向”分化成所需要的細胞。對於某些遺傳性疾病，還可以對幹細胞進行基因修飾。將經過“定向分化”或“基因修飾”後的幹細胞進行篩選後，把“合格”的細胞移植給病人，這兩種方法都屬於“細胞替代”。做一個樂觀的估計，大概需要三到五年，“細胞替代”技術可望用於糖尿病、帕金森病等因某種細胞死亡而引起的活性因數缺乏疾病。
三、對於那些固體器官嚴重壞死的疾病，必須進行“器官替代”。幹細胞技術的理想階段就是希望在體外進行“器官克隆”以供病人移植。雖然“器官克隆”已經不是陌生的名詞，但真正在體外形成一個具有空間結構，有正常血液供應、神經分佈和正常生理功能的人體器官，絕不是五、六年就能實現的。所以，“器官克隆”還是一個“美好的願望”。這個願望最終一定能實現，但目前沒有人能拿出準確的時間表。

上市公司和科研排頭兵的強強聯合，表明幹細胞研究成果的産業化在中國同樣具有巨大商機
記者得知，國家計委重大專項基金“幹細胞工程産品産業化基地”去年10月落戶天津，由協和幹細胞基因工程公司承擔建設，而協和公司是位於天津的中國醫學科學院中國協和醫科大學血液學研究所、血液病醫院與上市公司上海望春花集團、華銀投資公司三方共同出資組建的，1億元註冊資本已經到位。記者來到血研所，問所院長韓忠朝教授：“幹細胞技術現在雖然在國際上很熱門，但畢竟屬於基礎科研專案，需要鉅額投資，而且很可能短期內得不到回報。一段時間以後，投資者會不會失去信心，重現‘網路經濟’的泡沫？”

這位從法國歸來的博士生導師卻顯得胸有成竹，他笑眯眯地算起了投資帳，結論是：回報不會太慢。
他首先糾正了記者關於“基礎科研專案”的觀點，說：幹細胞的來源有胚胎、胎兒組織、臍帶血、骨髓等等，按發育階段可劃分爲胚胎幹細胞和成體幹細胞兩類。從分化潛能劃分，有全能幹細胞、亞全能幹細胞、多能幹細胞和相對定向幹細胞。受精卵發育兩周以內的胚胎幹細胞屬於全能階段，兩周以後就屬於亞全能成體幹細胞階段了。出生後，人體內仍然存在亞全能和多能幹細胞。要瞭解胚胎幹細胞發育分化的每個過程及其機制，是一項“破解天書”的巨大工程。胚胎幹細胞目前看不出什麽市場前景，屬於基礎科研專案，需要國家扶植。而成體幹細胞技術，已經陸續進入臨床應用階段，尤其是造血組織（骨髓、臍血和外周血）幹細胞技術已經比較成熟，屬於應用科學範圍了。

他說，血研所成立於1957年，是國內最大的集醫、教、研、産於一體的血液學基礎與臨床科研單位。血液病醫院有300張病床，醫院就診的患者90％來自全國各地，還擁有藥廠、試劑公司以及生物技術公司。目前這裏承擔著科技部攀登計劃“幹細胞研究”專案等國家級課題近50項，實驗血液學國家重點實驗室也設在這裏，是當之無愧的。首例國內急性白血病自體骨髓移植（1986年）、首例單克隆抗體淨化急性淋巴細胞白血病骨髓移植成功（1990年）、首例國內造血幹細胞體外擴增移植成功（1993年）……都是這裏完成的。現在所裏有上億元的固定資産、儀器設備，幹細胞相關專業人員200多人，硬體都是現成的，不需要重新投資。造血組織幹細胞來源廣、容易採集、不涉及倫理問題。實驗證明，造血組織幹細胞，特別是骨髓源的幹細胞能橫向轉化成多種組織細胞。從造血組織幹細胞著手，也能通過培養進行分化誘導獲得許多其他組織。我們的戰略是以造血組織幹細胞技術的臨床應用爲基礎，再向胚胎幹細胞和其他種類的幹細胞領域進軍，充分發揮規模效益，實現滾動發展。

上海望春花集團是全國第一家、也是目前唯一一家涉足幹細胞産業的上市公司。國家有關部門正醞釀出臺一系列扶持生物技術産業的優惠政策，這給投資生物技術上游産業的望春花創造了新的利潤增長點。今年5月，協和與望春花又宣佈，擬共同組建註冊資本5000萬元的協和幹細胞庫公司、註冊資本1億元的協和血液病醫院，目標是實現從幹細胞庫、生物工程産品到移植治療的一體化。

這個目前國內規模最大、符合國際標準的幹細胞庫正在建設中，計劃容量50萬份，主要儲存臍血幹細胞。其中包括我國第一家自體臍血幹細胞庫，受新生兒父母的委託保存臍帶血，爲將來孩子本人或親屬需要時做儲備，現在已經存了200多份，正在建立全國性的採集、運輸臍血的服務網路。自體庫是收費的，存20年的總費用是兩萬元左右，隨著儲存量的增加逐步擴大庫容，這一塊兒至少不會虧。對於客戶來說，目前從國外進口一份配型相合的骨髓或臍帶血幹細胞製品以供移植，需要1．5?2萬美元；在國內尋求一份的費用是4?5萬元。目前臍血幹細胞移植主要應用于兒童患者，因爲一份臍血中所含的幹細胞數量較少，不能滿足成人患者的需求。假如幹細胞能在體外有效擴增，那麽臍血幹細胞移植就可推廣應用于成人，儲存者年紀大了，可經常輸入一些自體臍血幹細胞，使組織能自我更新，保持健康。一份臍血還可以分成若干份以救助他人，並獲得一定經濟補償。我們有一項擴增技術，可以使臍血幹細胞在體外擴增50倍，已經申請了專利，正在進行動物試驗，不久將進入臨床試驗階段。如新生兒的父母無力爲孩子保存臍帶血，可自願捐贈給臍血庫。將來捐贈者需要進行造血幹細胞移植時，憑臍血捐贈證書，可優先、優惠得到配型相合的幹細胞。

協和公司目前的主要業務是：幹細胞工程産品和基因工程藥物研發、生産、銷售；單克隆抗體及基因診療技術的研發、生産、銷售；高科技保健品的研發、生産、銷售。將來的目標是建成世界領先水平的科研開發中心、産業化生産基地。

韓教授笑眯眯地說：“在産業化方面，我們比別人先走了幾步。”
韓教授接著說：“我們在戰略上是把産業化當作一個系統工程來做，而不是單一的談某個産品。整個幹細胞基地的第一期投資是1個億，二期是5個億，不久將又有兩家上市企業加入投資，連同相關專案，總共能達到20?30億，這說明投資者對我們的科研開發實力非常有信心。”

談到幹細胞研究時，韓教授提出這樣一個觀點：瞭解胚胎幹細胞的分化機制和過程，對於人類認識生命、認識自己是必要的，但是想要通過定向誘導，達到定制器官的目的，在臨床上有一定意義，但應用前景不會太大。等器官徹底壞了再換是下策，應該是發現機體有了病變，就用經過修飾的幹細胞導入的方式進行修復。

記者得知，我國有好幾家重要實驗室都在進行幹細胞研究。現在國際上競爭非常激烈，一些大的醫藥企業投資動輒以十億美元計。如何把我國這方面的科研力量集中起來分工協作，避免各自爲政、重復勞動？

韓教授說，希望國家有關主管部門能扶持幹細胞事業，通過促進專案合作和市場機制把這件事統一起來，制定統一的技術標準，實行資訊、利益共用，以促進我國幹細胞事業的健康發展。如果我們不採取有效措施，不搞強強聯合、分工協作，不摒棄低水平重復的話，我們將錯失機遇。如果乾細胞的關鍵技術被國外公司壟斷，將來中國老百姓將會爲治療很多疾病付出高昂的費用。



大陸有人力物力，歐美日有資金，如國台灣不加緊研究，我想將來台灣的老百姓也將會爲治療很多疾病付出高昂的費用。


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